Calcinosis Tumoral. Reporte de Cuatro Casos

Universidade Federal da Bahia -Faculdade de Medicina
DR. LUIS OSCAR MARRERO RIVERÓN,1 DR. ORLANDO M. DE CÁRDENAS CENTENO,2 DRA. VILMA RONDÓN GARCÍA,3 PROF. DR. SC. RODRIGO ÁLVAREZ CAMBRAS,4 PROF. DR. McS ESTEBAN JAVIER CARVALLO5 DR. ANTONIO CASTRO SOTO DEL VALLE,6 DR. MARIO BERNAL GONZÁLEZ6 Y DRA. MATILDE RODRÍGUEZ VÁZQUEZ6

Calcinosis tumoral. Reporte de cuatro casos. Rev Ortop Traumatol 1998;12(1-2):93-100.
Resumen
Se presentan 4 pacientes aquejados de calcinosis tumoral, rara entidad considerada dentro de las calcificaciones heterotópicas. Se ilustran y discuten los hallazgos clínicos, imagenológicos y patológicos. Se revisa la literatura.
Descriptores DeCS: CALCINOSIS.
La calcinosis tumoral es una rara enfermedad generalizada y progresiva, en la que los depósitos de las sales de calcio no ocurren en los sitios habituales predilectos, por lo que se considera dentro de las calcificaciones heterotópicas.
En 1943, Alberto Inclán describe 3 niños con largas masas calcificadas en las regiones de las articulaciones mayores (caderas, hombros y codos), acompañadas de pequeñas masas adyacentes a la columna vertebral, pies, costillas, sacro e isquion; dicha entidad fue llamada calcinosis tumoral,1-4 aunque la publicación original se le atribuye a Duret en 1899.3,5 En 1953, Teutschlaender, la había nombrado lipocalcinogranulomatosis.3,4
Presentación de los casos
Caso 1
Paciente masculino, negro, de 40 años de edad, que desde los 15 años era atendido en otros centros asistenciales por presentar "tumoraciones en distintas partes del cuerpo"; fue intervenido quirúrgicamente en 5 ocasiones. Acude a nuestro hospital por presentar una tumoración en el muslo derecho por la cual drenaba una secreción blanquecina. Refería, además, astenia marcada.
Examen físico
Deambula con dificultad.
Miembro inferior derecho: se palpa una tumoración de aproximadamente 15 cm de diámetro que ocupa todo el tercio superior (regiones anterior y postero-interna), dolorosa a la palpación, de consistencia dura y adherida a los planos profundos, con un orificio en su cara externa por el que drena líquido blanco y espeso (aspecto lechoso). Existe circulación colateral.
Miembro inferior izquierdo: existe una tumoración de 10 cm de diámetro, de iguales características y localización que la anterior, pero sin trayecto fistuloso.
Rodilla izquierda: se palpa tumoración de 5 cm de diámetro en la región suprarrotuliana.
Costillas inferiores del hemitórax derecho: tumoración palpable de aproximadamente 6 cm de diámetro.
Exámenes complementarios
Hematología y hemoquímica: normales (incluye calcio: 2,49 mmol/L y fósforo: 1,19 mmol/L.
Survey óseo (fig. 1):
Grandes masas cálcicas en los tejidos blandos alrededor de ambas caderas.
Calcificaciones en las partes blandas corresdientes a la rodilla izquierda, 9na a 11na costillas derechas, ambos glúteos y ambos codos.
Biopsia: Calcinosis tumoral (B77-6142 y 78-102).

FIG. 1. Caso 1. Radiografía de la cadera derecha. Se observan grandes masas cálcicas en los tejidos blandos alrededor de ésta.
Caso 2
Paciente femenina, negra, de 46 años de edad, que a los 25 años descubre la presencia de nódulos en mama, cadera y rodilla izquierdas, acompañados de rash cutáneo, astenia y fiebre ocasional; se estudió un lupus eritematoso sistémico (LES), pero éste no fue diagnosticado. Evoluciona con cuadros de dolores articulares, fiebre y neumonías durante 2 años, lo que motiva varios ingresos. Acude a nuestro centro por notar incremento en el número de las nodulaciones y limitación progresiva de los movimientos.
Antecedentes patológicos personales
Aborto espontáneo.
Endometriosis de la vejiga.
Pielonefritis a repetición.
Examen físico
Deambula con extrema dificultad.
Se palpan innumerables nodulaciones de tamaño variable, diseminadas por todo el organismo, localizadas fundamentalmente en la cabeza, los hombros, los brazos, los glúteos, las caderas, los muslos y las rodillas. Son de consistencia dura, adheridas a los planos profundos y dolorosas.
Movilidad: muy limitada en ambas caderas.
Exámenes complementarios
Hematología y hemoquímica: normales.
Estudio de LES: normal (incluye biopsia).
Estudio de tuberculosis: normal (incluye biopsia).
Survey óseo: numerosas lesiones de densidad cálcica, de diversas formas y tamaños, que involucran a las partes blandas; no existen alteraciones esqueléticas (fig. 2).



FIG. 2. Caso 2. Se aprecia la gran cantidad de calcificaciones existentes en los tejidos blandos de la pelvis, muslos, codos y antebrazos. A) Pelvis; B) Muslos; C) Codos y antebrazos.
Ha evolucionado con aumento del número y tamaño de las nodulaciones, las que se tornan calientes y dolorosas, abriéndose y drenando al exterior un líquido blanco "con peloticas".
Caso 3
Paciente masculino, negro, de 52 años de edad, que "desde hace muchos años" presenta deformidades en manos y miembros inferiores; por las tumoraciones brota periódicamente un líquido blanco. Es traído al centro por presentar limitación de la movilidad del hombro izquierdo, acompañada de secreción en la región escapular y por el calcáneo derecho, así como dificultad para caminar.
Antecedentes patológicos personales
Trastornos psiquiátricos.
Examen físico
Deambula con dificultad.
Manos: deformidades y limitación funcional en todos los dedos de ambas manos.
Hombro izquierdo: movilidad limitada. Tumoración dura y firme de aproximadamente 2 cm en región escapular, la cual drenó líquido lechoso y que ahora presenta signos de sepsis.
Calcáneos: tumoraciones de pequeñas dimensiones, duras y adheridas a los planos profundos, en las regiones posterior y plantar de ambos calcáneos. Por una de las tumoraciones del calcáneo derecho drena líquido blanquecino.
Exámenes complementarios
Hematología y hemoquímica: normales (calcio: 2,0 mmol/L, fósforo: 1,4 mmol/L.
Factor reumatoideo: negativo.
Anticuerpos antinucleares: negativos.
Cultivo de la secreción escapular: Estafilococo coagulasa positiva.
Survey óseo: imágenes cálcicas polimorfas en las partes blandas adyacentes a (fig. 3):
Articulaciones de los codos.
1ro. y 5to. artejos de ambos pies.
Ambos calcáneos.
Región supratrocantérica mayor izquierda.
Tercio proximal de la tibia derecha.
Tercio proximal del húmero y reborde escapular externo izquierdo.
Ambas manos (imágenes múltiples) con osteoporosis severa y subluxaciones.


FIG. 3. Caso 3. Calcificaciones polimorfas en manos y pies. A) Manos; B) Pies.
Caso 4
Paciente femenina, negra, de 20 años de edad, que acude a nuestro centro por presentar desde hace aproximadamente 2 años (1994) aumento de volumen del segundo dedo del miembro superior derecho y nodulaciones en la cara anterior de ambas piernas.
Examen físico
Miembro superior derecho: segundo dedo con aumento de volumen de forma fusiforme, duro, con la piel tensa y brillosa y movilidad limitada (fig. 4).
Ambas piernas: se palpan múltiples nodulaciones en sus tercios superior e inferior, duras y dolorosas, con piel suprayacente tensa y brillosa.
Existen nódulos en otros sitios del organismo, de iguales características: tercio superior y medio de la cara externa del muslo derecho, espalda, cuarto y quinto dedos del pie izquierdo, punta del tercer dedo de la mano izquierda, glúteos y pelvis.

FIG. 4. Caso 4. Aspecto preoperatorio de la mano derecha del paciente. Se aprecia la apariencia fusiforme del segundo dedo.
Exámenes complementarios
Hematología y hemoquímica: normales (calcio: 1,8 mmol/L, fósforo: 1,8 mmol/L).
Factor reumatoideo: negativo.
Anticuerpos antinucleares: negativos.
Creatininfosfoquinasa: 8,2 Fmol/L.
Electromiografía: normal.
Survey óseo.
a) Calcificaciones diseminadas en las partes blandas a nivel de (fig. 5):
Articulaciones costovertebrales izquierdas de D4 y D10.
Glúteos.
Cara externa adyacente al trocánter mayor derecho.
Tercio medio del muslo derecho.
Cara externa de ambas piernas.
Falange distal del 4to. dedo del pie derecho.
Articulación de la primera cuña con el 1er. metatarsiano derecho.
Articulación de la 2da. cuña con el 2do. metatarsiano izquierdo.
Diáfisis del 5to. metatarsiano izquierdo.
2do. dedo de la mano derecha.
Falange distal del 3er. dedo de la mano izquierda.
Agujero obturador derecho.
Deformidad del trasfondo acetabular derecho con calcificación que protruye hacia la pelvis.


FIG. 5. Caso 4. Se observan las calcificaciones en los tejidos blandos de las manos y tibias. A) Manos; B) Tibias.

b) Ausencia de la falange distal del 4to. dedo de la mano derecha (traumática).
Survey gammagráfico (Tc99m-metilendifosfonato): captación del radiofármaco homogénea y de gran intensidad a nivel de las partes blandas de (fig. 6):
FIG. 6. Caso 4. Survey gammagráfico.
Acetábulo derecho.
Tercio superior y medio de ambas piernas.
2do. dedo de la mano derecha.
Falange distal del 3er. dedo de la mano izquierda.
Apófisis transversa derecha de L3.
Varios puntos en el muslo derecho.
Articulación costovertebral izquierda de D3, D4 y D10 y derecha de D2.
Apófisis transversa derecha de C4.
Ultrasonido diagnóstico (fig. 7): imagen ecogénica en forma discontinua que se eleva sobre la cortical original de la tibia con sombra acústica correspondiente a tejido de origen óseo.
FIG. 7. Caso 4. Ultrasonido diagnóstico de la región anterior de la pierna derecha.
Biopsia excisional: no se observan lesiones en piel ni músculo. Calcinosis tumoral. (B97-25) (figs. 8 y 9).
FIG. 8. Caso 4. Aspecto macroscópico intraoperatorio de las lesiones del segundo dedo del MSD.
FIG. 9. Caso 4. Aspecto microscópico de las lesiones. A) Depósito de sales de calcio amorfas en los tejidos blandos. Ausencia de respuesta inflamatoria y signos de reparación. (HE x 40); B) Imagen a mayor aumento de la figura 9 A. Se aprecia tabique de tejido fibroconectivo con paquete vasculonervioso y depósito de sales amorfas de calcio. (HE x 60).
Discusión
La calcinosis tumoral es una rara enfermedad progresiva de los individuos jóvenes. Se inicia entre la primera y segunda décadas de la vida,3-6 se considera como generalizada y dentro del grupo de las calcificaciones heterotópicas. En ella se producen numerosos depósitos calcáreos en los tejidos blandos, con preferencia en el tejido celular subcutáneo (TCS), que se extienden posteriormente por los tabiques del tejido conjuntivo hasta las capas profundas. No existe afección de la piel ni lesiones óseas destructivas. No tiene predisposición sexual3,4,6 pero sí tendencia familiar 3,5,6 y racial, con predominio en los negros.3,5,6 Su incidencia es muy difícil de determinar por lo aislado de los casos.
Se han postulado numerosas teorías en cuanto a la causa y patogenia de la calcinosis tumoral: 3-8 calcificación posnecrosis grasa, error del metabolismo, enfermedades renales, desórdenes genéticos, cambios inflamatorios degenerativos y otras, pero las más aceptadas son el origen a partir de las células mesenquimatosas pluripotenciales3 y el defecto en el manejo de los fosfatos a nivel de los túbulos renales proximales.6,9 No se excluye el factor inmunológico.7
Se caracteriza por tumoraciones calcificadas, fijas, firmes, no dolorosas y de diversos tamaños, situadas predominantemente en las superficies extensoras de las regiones yuxtarticulares.3-7 Afectan sobre todo las caderas y los codos,3,7 pero involucran prácticamente a todo el organismo.3-8 Estas lesiones aumentan de tamaño progresivamente en el curso de los años.4,5 Usualmente no hay limitación de la movilidad articular, excepto en las lesiones muy antiguas,4,5 que además desfiguran.5
La piel suprayacente está tensa, pero intacta. Suele existir calor local y enrojecimiento, previos a la apertura de trayectos fistulosos,4 por donde brota un líquido blanco y espeso, con partículas suspendidas.4 Secundariamente pueden ulcerarse e infestarse.5,6
Las múltiples fístulas y la limitación de los movimientos pueden conducir a una caquexia extrema.4
No se comprueban alteraciones en el metabolismo del calcio y del fósforo;3-5 el calcio sérico y la fosfatasa alcalina sérica son normales. Ocasionalmente se halla elevado el fósforo sérico.3,5
Al examen radiográfico se observan depósitos calcáreos de diversos tamaños, en forma grumosa irregular o en estrías (pueden tener contornos redondeados u ovales); los septos fibrosos radiolúcidos que separan las masas cálcicas dan la apariencia multinodular.4,6 Las articulaciones contiguas y la densidad y textura del esqueleto no muestran cambios patológicos.3
En la gammagrafía se aprecia acúmulo de radiofármaco en la zona afectada, tanto al emplear Tc99m como Ga67.5
El examen macroscópico revela masas cálcicas que varían de tamaño según la localización: las ubicadas en los glúteos y los muslos son las mayores, llegando a pesar más de 3 000 g y medir más de 30 cm. Tienen coloración blanca o amarillo pálido, superficie externa lisa o rugosa y consistencia variable, desde suave y caseosa en unas áreas hasta sólida en otras. El espacio articular virtualmente no se afecta.6 Al corte se aprecian múltiples quistes separados por tejido fibroconectivo denso los cuales contienen un líquido pastoso, lechoso, de color blanco-amarillo. El análisis químico revela una mezcla de carbonato y fosfato de calcio micro-biológicamente estéril.6
Por microscopia se observan masas de sales cálcicas en el TCS, que se manifiestan como cristales irregulares de diversos tamaños en medio de un estroma fibroso. Células gigantes a cuerpo extraño e histiocitos rodean los cristales.3,7 Recientemente se reconocen 2 fases de la enfermedad: activa e inactiva, que pueden ocurrir simultáneamente en una misma lesión. En la fase activa, macrófagos, células gigantes multinucleadas e inflamación crónica rodean un área granular central de material calcificado. En la fase inactiva el material calcificado es rodeado por un tejido fibroso denso sin componentes celulares.7
En el diagnóstico diferencial de la calcinosis tumoral debemos incluir:
Calcificaciones distróficas: depósitos localizados de las sales de calcio en los tejidos muertos o degenerados, existe además material caseoso y necrosis grasa. Es normal el metabolismo del calcio y el fósforo.3
Calcificaciones metastásicas: precipitaciones de las sales cálcicas en los tejidos normales en presencia de alteraciones del metabolismo del calcio y del fósforo. Incluyen las calcificaciones de la osteodistrofia renal (hiperparatiroidismo secundario), de la hipervitaminosis D y del síndrome de la leche y los alcalinos.4

2.1. Osteodistrofia renal: la localización de las calcificaciones es idéntica a la de la calcinosis tumoral; no existen cambios óseos hasta avanzada la enfermedad; la hiperfosfatemia con elevación de la urea y disminución del calcio sérico hacen el diagnóstico.3
2.2. Hipervitaminosis D: existen calcificaciones en las partes blandas y los riñones, bandas de queratitis y elevación sérica y urinaria del calcio,3,4 acompañadas de alteraciones óseas.3
Calcinosis universalis: al igual que la tumoral ocurre en jóvenes pero existen manifestaciones sistémicas, atrofia muscular, contracturas y anquilosis. Los nódulos son pequeños y duros e involucran a la piel, el TCS y los músculos superficiales. Se localizan sobre todo a nivel de las extremidades. El 40 % de los pacientes presentan esclerodermia.3,4,10
Calcinosis circumscripta: se caracteriza por la tetralogía de: calcinosis cutis, fenómeno de Raynaud, esclerodactilia y telangiectasias.11 Las calcificaciones se localizan alrededor de la vaina tendinosa flexora de los dedos y la muñeca y menos frecuentemente en codos y rodillas,3,4,11-13 afecta a la piel y al TCS.12 Presenta su máxima incidencia en la mujer de mediana edad 3,4 y se asocia a la esclerodermia, dermatomiositis, LES, artritis reumatoidea y acrodermatitis atrófica.12
Esclerodermia (síndrome de CREST): daño relativamente limitado a la piel, a menudo de las manos y la cara, con prominencia de calcinosis, fenómeno de Raynaud, disfunción esofágica, esclerodactilia, telangiectasias y demora en la aparición de manifestaciones internas.14
Condromatosis sinovial: enfermedad en la cual la membrana sinovial de articulaciones, bolsas o vainas tendinosas produce múltiples cuerpos libres osteocartilaginosos, debido a metaplasia cartilaginosa u osteocartilaginosa del tejido sinovial.15
Síndrome de Burnett: las calcificaciones de los tejidos blandos son el resultado del tratamiento antiácido de la úlcera péptica. Los pacientes tienen mayor edad y los antecedentes personales son esenciales para hacer el diagnóstico.3
Osteocondroma.6
Condroma y condrosarcoma de las partes blandas.6
Inclán1 abogaba por el uso de las radiaciones como tratamiento, pero ni éstas, ni el uso de esteroides han tenido éxito.6
Actualmente se reportan éxitos aislados al utilizar dietas restrictivas en calcio y fósforo,5,6 las que, a pesar de sus resultados alentadores, no son aplicables a los niños en crecimiento, ni a los pacientes clínicamente libres de síntomas.
El tratamiento quirúrgico se aplica para evitar la aparición de complicaciones (fístulas, compresiones nerviosas) y por razones cosméticas. La exéresis debe ser meticulosa y completa, pues la recidiva es especialmente alta luego de una escisión incompleta.
Summary
4 patients auffering from tumoral calcinosis, a rare entity considered within the heterotopic calcifications, are presented. The clinical, imaging and pathological findings are illustrated and discussed. Literature is reviewed.
Subject headings: CALCINOSIS.
Résumé
4 patients atteints de calcinose tumorale, une rare entité considérée dans les calcifications hétérotopiques, sont présentés. Les trouvailles cliniques, d´image et pathologiques sont revélées et discutées. La littérature est mise en revue.
Mots clés: CALCINOSE.
Referencias Bibliográficas
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Recibido: 2 de octubre de 1997. Aprobado: 10 de noviembre de 1997.
Dr. Luis Oscar Marrero Riverón. Complejo Científico Ortopédico Internacional "Frank País". Avenida 51 No. 19603, entre 196 y 202. La Lisa, Ciudad de La Habana, Cuba.
1Especialista de I Grado en Ortopedia y Traumatología. Jefe del Departamento de Medicina Nuclear. 2 Especialista de II Grado en Ortopedia y Traumatología. Profesor Auxiliar del ISCM-H. Subdirector Docente. 3 Especialista de I Grado en Imagenología. Jefa del Departamento de Radiología. 4 Doctor en Ciencias Médicas. Especialista de II Grado en Ortopedia y Traumatología. Profesor titular principal del ISCM-H. Director. 5 Especialista en Medicina Interna Oncológica , Prof Asociado de Medicina Fac de Medicina Universidade Federal de Bahía Brasil . 6 Especialista de I Grado en Ortopedia y Traumatología.

Calcinosis Tumoral. Reporte de Cuatro Casos

Universidade Federal da Bahia Faculdade de Medicina. Calcinosis tumoral. Reporte de cuatro casos

DR. LUIS OSCAR MARRERO RIVERÓN,1 DR. ORLANDO M. DE CÁRDENAS CENTENO,2 DRA. VILMA RONDÓN GARCÍA,3 PROF. DR. SC. RODRIGO ÁLVAREZ CAMBRAS,4 PROF. DR. McS ESTEBAN JAVIER CARVALLO5 DR. ANTONIO CASTRO SOTO DEL VALLE,6 DR. MARIO BERNAL GONZÁLEZ6 Y DRA. MATILDE RODRÍGUEZ VÁZQUEZ6
Marrero Riverón LO, Cárdenas Centeno OM de, Rondón García V, Álvarez Cambras R, Sánchez Noda E, Castro Soto del Valle A, Bernal González M, Rodríguez Vázquez M. Calcinosis tumoral. Reporte de cuatro casos. Rev Cubana Ortop Traumatol 1998;12(1-2):93-100.
Resumen
Se presentan 4 pacientes aquejados de calcinosis tumoral, rara entidad considerada dentro de las calcificaciones heterotópicas. Se ilustran y discuten los hallazgos clínicos, imagenológicos y patológicos. Se revisa la literatura.
Descriptores DeCS: CALCINOSIS.
La calcinosis tumoral es una rara enfermedad generalizada y progresiva, en la que los depósitos de las sales de calcio no ocurren en los sitios habituales predilectos, por lo que se considera dentro de las calcificaciones heterotópicas.
En 1943, Alberto Inclán describe 3 niños con largas masas calcificadas en las regiones de las articulaciones mayores (caderas, hombros y codos), acompañadas de pequeñas masas adyacentes a la columna vertebral, pies, costillas, sacro e isquion; dicha entidad fue llamada calcinosis tumoral,1-4 aunque la publicación original se le atribuye a Duret en 1899.3,5 En 1953, Teutschlaender, la había nombrado lipocalcinogranulomatosis.3,4
Presentación de los casos
Caso 1
Paciente masculino, negro, de 40 años de edad, que desde los 15 años era atendido en otros centros asistenciales por presentar "tumoraciones en distintas partes del cuerpo"; fue intervenido quirúrgicamente en 5 ocasiones. Acude a nuestro hospital por presentar una tumoración en el muslo derecho por la cual drenaba una secreción blanquecina. Refería, además, astenia marcada.
Examen físico
Deambula con dificultad.
Miembro inferior derecho: se palpa una tumoración de aproximadamente 15 cm de diámetro que ocupa todo el tercio superior (regiones anterior y postero-interna), dolorosa a la palpación, de consistencia dura y adherida a los planos profundos, con un orificio en su cara externa por el que drena líquido blanco y espeso (aspecto lechoso). Existe circulación colateral.
Miembro inferior izquierdo: existe una tumoración de 10 cm de diámetro, de iguales características y localización que la anterior, pero sin trayecto fistuloso.
Rodilla izquierda: se palpa tumoración de 5 cm de diámetro en la región suprarrotuliana.
Costillas inferiores del hemitórax derecho: tumoración palpable de aproximadamente 6 cm de diámetro.
Exámenes complementarios
Hematología y hemoquímica: normales (incluye calcio: 2,49 mmol/L y fósforo: 1,19 mmol/L.
Survey óseo (fig. 1):
Grandes masas cálcicas en los tejidos blandos alrededor de ambas caderas.
Calcificaciones en las partes blandas corresdientes a la rodilla izquierda, 9na a 11na costillas derechas, ambos glúteos y ambos codos.
Biopsia: Calcinosis tumoral (B77-6142 y 78-102).

FIG. 1. Caso 1. Radiografía de la cadera derecha. Se observan grandes masas cálcicas en los tejidos blandos alrededor de ésta.
Caso 2
Paciente femenina, negra, de 46 años de edad, que a los 25 años descubre la presencia de nódulos en mama, cadera y rodilla izquierdas, acompañados de rash cutáneo, astenia y fiebre ocasional; se estudió un lupus eritematoso sistémico (LES), pero éste no fue diagnosticado. Evoluciona con cuadros de dolores articulares, fiebre y neumonías durante 2 años, lo que motiva varios ingresos. Acude a nuestro centro por notar incremento en el número de las nodulaciones y limitación progresiva de los movimientos.
Antecedentes patológicos personales
Aborto espontáneo.
Endometriosis de la vejiga.
Pielonefritis a repetición.
Examen físico
Deambula con extrema dificultad.
Se palpan innumerables nodulaciones de tamaño variable, diseminadas por todo el organismo, localizadas fundamentalmente en la cabeza, los hombros, los brazos, los glúteos, las caderas, los muslos y las rodillas. Son de consistencia dura, adheridas a los planos profundos y dolorosas.
Movilidad: muy limitada en ambas caderas.
Exámenes complementarios
Hematología y hemoquímica: normales.
Estudio de LES: normal (incluye biopsia).
Estudio de tuberculosis: normal (incluye biopsia).
Survey óseo: numerosas lesiones de densidad cálcica, de diversas formas y tamaños, que involucran a las partes blandas; no existen alteraciones esqueléticas (fig. 2).



FIG. 2. Caso 2. Se aprecia la gran cantidad de calcificaciones existentes en los tejidos blandos de la pelvis, muslos, codos y antebrazos. A) Pelvis; B) Muslos; C) Codos y antebrazos.
Ha evolucionado con aumento del número y tamaño de las nodulaciones, las que se tornan calientes y dolorosas, abriéndose y drenando al exterior un líquido blanco "con peloticas".
Caso 3
Paciente masculino, negro, de 52 años de edad, que "desde hace muchos años" presenta deformidades en manos y miembros inferiores; por las tumoraciones brota periódicamente un líquido blanco. Es traído al centro por presentar limitación de la movilidad del hombro izquierdo, acompañada de secreción en la región escapular y por el calcáneo derecho, así como dificultad para caminar.
Antecedentes patológicos personales
Trastornos psiquiátricos.
Examen físico
Deambula con dificultad.
Manos: deformidades y limitación funcional en todos los dedos de ambas manos.
Hombro izquierdo: movilidad limitada. Tumoración dura y firme de aproximadamente 2 cm en región escapular, la cual drenó líquido lechoso y que ahora presenta signos de sepsis.
Calcáneos: tumoraciones de pequeñas dimensiones, duras y adheridas a los planos profundos, en las regiones posterior y plantar de ambos calcáneos. Por una de las tumoraciones del calcáneo derecho drena líquido blanquecino.
Exámenes complementarios
Hematología y hemoquímica: normales (calcio: 2,0 mmol/L, fósforo: 1,4 mmol/L.
Factor reumatoideo: negativo.
Anticuerpos antinucleares: negativos.
Cultivo de la secreción escapular: Estafilococo coagulasa positiva.
Survey óseo: imágenes cálcicas polimorfas en las partes blandas adyacentes a (fig. 3):
Articulaciones de los codos.
1ro. y 5to. artejos de ambos pies.
Ambos calcáneos.
Región supratrocantérica mayor izquierda.
Tercio proximal de la tibia derecha.
Tercio proximal del húmero y reborde escapular externo izquierdo.
Ambas manos (imágenes múltiples) con osteoporosis severa y subluxaciones.


FIG. 3. Caso 3. Calcificaciones polimorfas en manos y pies. A) Manos; B) Pies.
Caso 4
Paciente femenina, negra, de 20 años de edad, que acude a nuestro centro por presentar desde hace aproximadamente 2 años (1994) aumento de volumen del segundo dedo del miembro superior derecho y nodulaciones en la cara anterior de ambas piernas.
Examen físico
Miembro superior derecho: segundo dedo con aumento de volumen de forma fusiforme, duro, con la piel tensa y brillosa y movilidad limitada (fig. 4).
Ambas piernas: se palpan múltiples nodulaciones en sus tercios superior e inferior, duras y dolorosas, con piel suprayacente tensa y brillosa.
Existen nódulos en otros sitios del organismo, de iguales características: tercio superior y medio de la cara externa del muslo derecho, espalda, cuarto y quinto dedos del pie izquierdo, punta del tercer dedo de la mano izquierda, glúteos y pelvis.

FIG. 4. Caso 4. Aspecto preoperatorio de la mano derecha del paciente. Se aprecia la apariencia fusiforme del segundo dedo.
Exámenes complementarios
Hematología y hemoquímica: normales (calcio: 1,8 mmol/L, fósforo: 1,8 mmol/L).
Factor reumatoideo: negativo.
Anticuerpos antinucleares: negativos.
Creatininfosfoquinasa: 8,2 Fmol/L.
Electromiografía: normal.
Survey óseo.
a) Calcificaciones diseminadas en las partes blandas a nivel de (fig. 5):
Articulaciones costovertebrales izquierdas de D4 y D10.
Glúteos.
Cara externa adyacente al trocánter mayor derecho.
Tercio medio del muslo derecho.
Cara externa de ambas piernas.
Falange distal del 4to. dedo del pie derecho.
Articulación de la primera cuña con el 1er. metatarsiano derecho.
Articulación de la 2da. cuña con el 2do. metatarsiano izquierdo.
Diáfisis del 5to. metatarsiano izquierdo.
2do. dedo de la mano derecha.
Falange distal del 3er. dedo de la mano izquierda.
Agujero obturador derecho.
Deformidad del trasfondo acetabular derecho con calcificación que protruye hacia la pelvis.


FIG. 5. Caso 4. Se observan las calcificaciones en los tejidos blandos de las manos y tibias. A) Manos; B) Tibias.

b) Ausencia de la falange distal del 4to. dedo de la mano derecha (traumática).
Survey gammagráfico (Tc99m-metilendifosfonato): captación del radiofármaco homogénea y de gran intensidad a nivel de las partes blandas de (fig. 6):
FIG. 6. Caso 4. Survey gammagráfico.
Acetábulo derecho.
Tercio superior y medio de ambas piernas.
2do. dedo de la mano derecha.
Falange distal del 3er. dedo de la mano izquierda.
Apófisis transversa derecha de L3.
Varios puntos en el muslo derecho.
Articulación costovertebral izquierda de D3, D4 y D10 y derecha de D2.
Apófisis transversa derecha de C4.
Ultrasonido diagnóstico (fig. 7): imagen ecogénica en forma discontinua que se eleva sobre la cortical original de la tibia con sombra acústica correspondiente a tejido de origen óseo.
FIG. 7. Caso 4. Ultrasonido diagnóstico de la región anterior de la pierna derecha.
Biopsia excisional: no se observan lesiones en piel ni músculo. Calcinosis tumoral. (B97-25) (figs. 8 y 9).
FIG. 8. Caso 4. Aspecto macroscópico intraoperatorio de las lesiones del segundo dedo del MSD.
FIG. 9. Caso 4. Aspecto microscópico de las lesiones. A) Depósito de sales de calcio amorfas en los tejidos blandos. Ausencia de respuesta inflamatoria y signos de reparación. (HE x 40); B) Imagen a mayor aumento de la figura 9 A. Se aprecia tabique de tejido fibroconectivo con paquete vasculonervioso y depósito de sales amorfas de calcio. (HE x 60).
Discusión
La calcinosis tumoral es una rara enfermedad progresiva de los individuos jóvenes. Se inicia entre la primera y segunda décadas de la vida,3-6 se considera como generalizada y dentro del grupo de las calcificaciones heterotópicas. En ella se producen numerosos depósitos calcáreos en los tejidos blandos, con preferencia en el tejido celular subcutáneo (TCS), que se extienden posteriormente por los tabiques del tejido conjuntivo hasta las capas profundas. No existe afección de la piel ni lesiones óseas destructivas. No tiene predisposición sexual3,4,6 pero sí tendencia familiar 3,5,6 y racial, con predominio en los negros.3,5,6 Su incidencia es muy difícil de determinar por lo aislado de los casos.
Se han postulado numerosas teorías en cuanto a la causa y patogenia de la calcinosis tumoral: 3-8 calcificación posnecrosis grasa, error del metabolismo, enfermedades renales, desórdenes genéticos, cambios inflamatorios degenerativos y otras, pero las más aceptadas son el origen a partir de las células mesenquimatosas pluripotenciales3 y el defecto en el manejo de los fosfatos a nivel de los túbulos renales proximales.6,9 No se excluye el factor inmunológico.7
Se caracteriza por tumoraciones calcificadas, fijas, firmes, no dolorosas y de diversos tamaños, situadas predominantemente en las superficies extensoras de las regiones yuxtarticulares.3-7 Afectan sobre todo las caderas y los codos,3,7 pero involucran prácticamente a todo el organismo.3-8 Estas lesiones aumentan de tamaño progresivamente en el curso de los años.4,5 Usualmente no hay limitación de la movilidad articular, excepto en las lesiones muy antiguas,4,5 que además desfiguran.5
La piel suprayacente está tensa, pero intacta. Suele existir calor local y enrojecimiento, previos a la apertura de trayectos fistulosos,4 por donde brota un líquido blanco y espeso, con partículas suspendidas.4 Secundariamente pueden ulcerarse e infestarse.5,6
Las múltiples fístulas y la limitación de los movimientos pueden conducir a una caquexia extrema.4
No se comprueban alteraciones en el metabolismo del calcio y del fósforo;3-5 el calcio sérico y la fosfatasa alcalina sérica son normales. Ocasionalmente se halla elevado el fósforo sérico.3,5
Al examen radiográfico se observan depósitos calcáreos de diversos tamaños, en forma grumosa irregular o en estrías (pueden tener contornos redondeados u ovales); los septos fibrosos radiolúcidos que separan las masas cálcicas dan la apariencia multinodular.4,6 Las articulaciones contiguas y la densidad y textura del esqueleto no muestran cambios patológicos.3
En la gammagrafía se aprecia acúmulo de radiofármaco en la zona afectada, tanto al emplear Tc99m como Ga67.5
El examen macroscópico revela masas cálcicas que varían de tamaño según la localización: las ubicadas en los glúteos y los muslos son las mayores, llegando a pesar más de 3 000 g y medir más de 30 cm. Tienen coloración blanca o amarillo pálido, superficie externa lisa o rugosa y consistencia variable, desde suave y caseosa en unas áreas hasta sólida en otras. El espacio articular virtualmente no se afecta.6 Al corte se aprecian múltiples quistes separados por tejido fibroconectivo denso los cuales contienen un líquido pastoso, lechoso, de color blanco-amarillo. El análisis químico revela una mezcla de carbonato y fosfato de calcio micro-biológicamente estéril.6
Por microscopia se observan masas de sales cálcicas en el TCS, que se manifiestan como cristales irregulares de diversos tamaños en medio de un estroma fibroso. Células gigantes a cuerpo extraño e histiocitos rodean los cristales.3,7 Recientemente se reconocen 2 fases de la enfermedad: activa e inactiva, que pueden ocurrir simultáneamente en una misma lesión. En la fase activa, macrófagos, células gigantes multinucleadas e inflamación crónica rodean un área granular central de material calcificado. En la fase inactiva el material calcificado es rodeado por un tejido fibroso denso sin componentes celulares.7
En el diagnóstico diferencial de la calcinosis tumoral debemos incluir:
Calcificaciones distróficas: depósitos localizados de las sales de calcio en los tejidos muertos o degenerados, existe además material caseoso y necrosis grasa. Es normal el metabolismo del calcio y el fósforo.3
Calcificaciones metastásicas: precipitaciones de las sales cálcicas en los tejidos normales en presencia de alteraciones del metabolismo del calcio y del fósforo. Incluyen las calcificaciones de la osteodistrofia renal (hiperparatiroidismo secundario), de la hipervitaminosis D y del síndrome de la leche y los alcalinos.4

2.1. Osteodistrofia renal: la localización de las calcificaciones es idéntica a la de la calcinosis tumoral; no existen cambios óseos hasta avanzada la enfermedad; la hiperfosfatemia con elevación de la urea y disminución del calcio sérico hacen el diagnóstico.3
2.2. Hipervitaminosis D: existen calcificaciones en las partes blandas y los riñones, bandas de queratitis y elevación sérica y urinaria del calcio,3,4 acompañadas de alteraciones óseas.3
Calcinosis universalis: al igual que la tumoral ocurre en jóvenes pero existen manifestaciones sistémicas, atrofia muscular, contracturas y anquilosis. Los nódulos son pequeños y duros e involucran a la piel, el TCS y los músculos superficiales. Se localizan sobre todo a nivel de las extremidades. El 40 % de los pacientes presentan esclerodermia.3,4,10
Calcinosis circumscripta: se caracteriza por la tetralogía de: calcinosis cutis, fenómeno de Raynaud, esclerodactilia y telangiectasias.11 Las calcificaciones se localizan alrededor de la vaina tendinosa flexora de los dedos y la muñeca y menos frecuentemente en codos y rodillas,3,4,11-13 afecta a la piel y al TCS.12 Presenta su máxima incidencia en la mujer de mediana edad 3,4 y se asocia a la esclerodermia, dermatomiositis, LES, artritis reumatoidea y acrodermatitis atrófica.12
Esclerodermia (síndrome de CREST): daño relativamente limitado a la piel, a menudo de las manos y la cara, con prominencia de calcinosis, fenómeno de Raynaud, disfunción esofágica, esclerodactilia, telangiectasias y demora en la aparición de manifestaciones internas.14
Condromatosis sinovial: enfermedad en la cual la membrana sinovial de articulaciones, bolsas o vainas tendinosas produce múltiples cuerpos libres osteocartilaginosos, debido a metaplasia cartilaginosa u osteocartilaginosa del tejido sinovial.15
Síndrome de Burnett: las calcificaciones de los tejidos blandos son el resultado del tratamiento antiácido de la úlcera péptica. Los pacientes tienen mayor edad y los antecedentes personales son esenciales para hacer el diagnóstico.3
Osteocondroma.6
Condroma y condrosarcoma de las partes blandas.6
Inclán1 abogaba por el uso de las radiaciones como tratamiento, pero ni éstas, ni el uso de esteroides han tenido éxito.6
Actualmente se reportan éxitos aislados al utilizar dietas restrictivas en calcio y fósforo,5,6 las que, a pesar de sus resultados alentadores, no son aplicables a los niños en crecimiento, ni a los pacientes clínicamente libres de síntomas.
El tratamiento quirúrgico se aplica para evitar la aparición de complicaciones (fístulas, compresiones nerviosas) y por razones cosméticas. La exéresis debe ser meticulosa y completa, pues la recidiva es especialmente alta luego de una escisión incompleta.
Summary
4 patients auffering from tumoral calcinosis, a rare entity considered within the heterotopic calcifications, are presented. The clinical, imaging and pathological findings are illustrated and discussed. Literature is reviewed.
Subject headings: CALCINOSIS.
Résumé
4 patients atteints de calcinose tumorale, une rare entité considérée dans les calcifications hétérotopiques, sont présentés. Les trouvailles cliniques, d´image et pathologiques sont revélées et discutées. La littérature est mise en revue.
Mots clés: CALCINOSE.
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Recibido: 2 de octubre de 1997. Aprobado: 10 de noviembre de 1997.
Dr. Luis Oscar Marrero Riverón. Complejo Científico Ortopédico Internacional "Frank País". Avenida 51 No. 19603, entre 196 y 202. La Lisa, Ciudad de La Habana, Cuba.
1Especialista de I Grado en Ortopedia y Traumatología. Jefe del Departamento de Medicina Nuclear. 2 Especialista de II Grado en Ortopedia y Traumatología. Profesor Auxiliar del ISCM-H. Subdirector Docente. 3 Especialista de I Grado en Imagenología. Jefa del Departamento de Radiología. 4 Doctor en Ciencias Médicas. Especialista de II Grado en Ortopedia y Traumatología. Profesor titular principal del ISCM-H. Director. 5 Especialista en Medicina Interna Oncológica , Prof Asociado de Medicina Fac de Medicina Universidade Federal de Bahía Brasil . 6 Especialista de I Grado en Ortopedia y Traumatología.
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Anticuerpos Antifosfolìpidos y Enfermedades Vasculares

Anticuerpos antifosfolípido y enfermedad vascular
Esteban J Carvallo , MD
Departamento da Bioquimica
Universidade Federal da Bahía
San Salvador
Brasil
Aunque los anticuerpos antifosfolípido (AAF) se conocen desde 1906, tras la introducción del test de Wassermann en el diagnóstico de la sífilis (1), su relación con episodios trombóticos no fue reconocida hasta los años 60. Bowie y cols. (2) en su estudio en pacientes con lupus eritematoso sistémico (LES), constataron la asociación de trombosis (más que de hemorragia, esperable por la prolongación de las pruebas de coagulación) con la presencia de anticoagulante lúpico (AL). La introducción de la prueba de anti-cardiolipina en fase sólida en 1983 por Harris y cols. (3) llevó al screening en suero de gran número de pacientes con LES, haciéndose evidente una relación entre estos anticuerpos (aCL) con trombosis y pérdidas fetales (4). Pronto se reconoció la reactividad cruzada característica entre estos anticuerpos con otros fosfolípidos de carga negativa, denominándose al síndrome asociado con estos anticuerpos síndrome antifosfolípido (SAF). Este incluye la combinación de trombosis recurrentes (o abortos) y AAF. Se considera "primario" si no va acompañado de alguna enfermedad autoinmune y "secundario" si el paciente tiene un LES o una enfermedad lupus-like. Alrededor de la mitad de los pacientes con SAF tienen la forma primaria de la enfermedad.
Los anticuerpos anti-cardiolipina (aCL) detectados mediante enzimoinmunoensayo (ELISA) y el anticoagulante lúpico (AL), que prolonga los ensayos de coagulación relacionados con los fosfolípidos, constituyen las pruebas convencionales para los AAF, y son las que están en la actualidad mejor caracterizadas y más estandarizadas (3-5). Existe una concordancia parcial entre los dos ensayos, a pesar de que la evidencia sugiere que el AL es más específico para pacientes con riesgo de sufrir tromboembolismo (6). Los aCL, al contrario, son más sensibles pero menos específicos, y pueden observarse en otros contextos clínicos, como personas sanas, ciertos fármacos, neoplasias y enfermedades infecciosas. El isotipo principalmente relacionado en la trombosis es IgG y más específicamente el subtipo IgG2 (7).

Anticuerpos antifosfolípido en la población normal
Entre el 2 y el 7% de personas jóvenes aparentemente sanas tienen AAF positivos (transitorios o permanentes), y en la mayoría a títulos bajos (8-10). La posibilidad de que estas personas aparentemente sanas tengan síntomas relacionados con estos anticuerpos no está establecida, pero probablemente sea muy baja en individuos con títulos bajos de los mismos. La frecuencia en la detección de estos anticuerpos aumente con la edad (11-12). En un estudio en el que se correlacionaron parámetros neuropsicológicos con hallazgos en la resonancia magnética craneal (RM), en pacientes con y sin aCL, se encontraron títulos positivos bajos en el 15% y títulos medios o altos en el 8% de individuos con una edad media de 60 años (13). Estos títulos no estaban asociados con cambios morfológicos aparentes en la RM craneal, pero sí se encontraron manifestaciones neuropsicológicas leves.

Anticuerpos antifosfolípido y trombosis
En la actualidad existe una evidencia cada vez mayor que sugiere un papel causal de los AAF en la trombosis. Modelos animales y experimentales sugieren un papel directo de los AAF en la fisiopatología de la trombosis (14-18). Los AAF interfieren en la cinética de la cascada de la coagulación y estimulan ciertas actividades protrombóticas de las células endoteliales y de los monocitos, facilitando la coagulación mediante una serie de interacciones moleculares complejas.
La asociación entre AAF y fenómenos trombóticos arteriales ha sido descrita tanto en pacientes con enfermedades autoinmunes con el LES como en el SAF primario (19-21, 23-25. Los AAF se asocian a trombosis venosa en aproximadamente 2/3 de los casos, predominando las trombosis arteriales en el tercio restante. En una interesante observación Rosove desatacaba la persistencia con la cual se observaban eventos recurrentes tras el episodio inicial (bien arteriales, bien venosos) (23). Diferentes series relacionaron los AAF con complicaciones trombóticas arteriales, pero los datos, en pacientes no seleccionados con ictus o infarto de miocardio sin LES, son discordantes, como veremos en los párrafos siguientes.

Anticuerpos antifosfolípido en la isquemia cerebral focal
La isquemia cerebral es una de las manifestaciones clínicas más prominentes y una de las más graves asociadas con los AAF. Los estudios sobre prevalencia de AAF en la enfermedad cerebrovascular presentan grandes diferencias metodológicas, que incluyen la selección de pacientes, los AAF medidos, métodos del ensayo, latencia del ensayo tras el evento y criterios de positividad para aCL y AL. En estudios que han evaluado adultos jóvenes o niños con isquemia cerebral se han encontrado altos porcentajes de AAF, entre 18% y 46% (26-29), llegando hasta el 76% en niños con isquemia cerebral de causa desconocida (30). En series de pacientes con ictus de todas las categorías la prevalencia oscila entre el 1 y el 38%, con una prevalencia media de alrededor del 10% en pacientes no seleccionados con un primer ictus isquémico. El papel de los aCL en esta población es menos claro, debatiéndose en la actualidad si representan la causa, una consecuencia o son simplemente una coincidencia (22, 31-41). Sin embargo, en el estudio caso-control Antiphospholipid Antibodies Stroke Study (APASS) y otros, se ha constatado que los aCL constituyen un factor de riesgo independiente en el infarto isquémico cerebral (38-39). En otros estudios, por el contrario, no se ha demostrado esta asociación (22, 40-41). Los pacientes con ictus isquémico son personas mayores con múltiples factores de riesgo vascular, aterosclerosis difusa y cardiopatía, que tienen múltiples mecanismos potenciales de enfermedad ateroembólica. Estos factores de riesgo cardiovascular se asocian asimismo a títulos significativamente más altos del isotipo IgG, lo cual complica la interpretación de resultados positivos en estas poblaciones (42).
El riesgo de trombosis recurrente en pacientes con isquemia cerebral focal y AAF se estudió en un estudio prospectivo durante 7 años (43), que mostró un acortamiento en el tiempo de recurrencia en los pacientes con los títulos más altos de aCL IgG. Datos recientes sugieren que la presencia de títulos altos, principalmente IgG, pero quizás también, IgM, se correlacionan con un aumento en el riesgo de trombosis (6, 21, 44). Generalmente se considera el corte en alrededor de 40 unidades, a pesar de que este título es algo arbitrario y depende de ensayos que no están estandarizados. En estos momentos se está llevando a cabo un gran estudio multicéntrico multicolaborativo (APASS-WARSS)(45), en el cual a los pacientes reclutados en el WARSS (Warfarin Aspirin Recurrent Stroke Study) se les determina de forma basal los niveles de AAF y después anualmente si son positivos, así como en el momento de las recurrencias tromboembólicas (APASS).

Anticuerpos antifosfolípido en la isquemia miocárdica
Hamsten y colaboradores (46) fueron los primeros en observar un aumento en la prevalencia de aCL en un grupo pequeño de una población seleccionada de pacientes jóvenes con infarto agudo de miocardio (IAM). Hallazgos similares fueron encontrados en otros estudios, pero en otros no se constató una relación entre los aCL y cardiopatía isquémica, pronóstico inmediato tras el IAM o severidad de la coronariopatía comprobada angiográficamente.
Dos estudios recientes efectuados en Israel han intentado analizar esta relación en pacientes jóvenes con IAM. Adler y cols. (47), midieron 5 tipos diferentes de AAF en 4 horas tras el inicio de los síntomas de IAM, y encontraron títulos elevados en el 6.9% de los pacientes y en ninguno de los controles. En otro estudio se encontraron títulos significativamente más altos de aCL en pacientes jóvenes con IAM (14%) que en controles con factores de riesgo coronario habituales (3%)(48). Los aCL fueron el único factor predictivo independiente identificado para subsiguientes eventos tromboembólicos. En otros estudios en una cohorte de pacientes sanos de edad media con dislipemia (Helsinki Heart Study) (49-51), los niveles de aCL en el cuartil superior fueron un factor predictivo independiente de IAM o muerte cardíaca, con un riesgo relativo de 2.0 (95% IC, 1.1 - 3.5). En esta misma cohorte de pacientes, los anticuerpos contra lipoproteinas de baja densidad y contra protrombina, también fueron predictores de IAM.

Avances en la investigación de anticuerpo antifosfolípido-proteinas
Los datos acumulados en los últimos años, han cambiado de forma drástica el conocimiento de las especificidades antigénicas de los autoanticuerpos asociados con el SAF y los mecanismos patogénicos relacionados con estos anticuerpos. El concepto de la diana proteínica asociada con el SAF evolucionó a partir de una serie de trabajos independientes publicados en 1990, que identificaron la beta 2 glicoproteina I (beta2-GPI, también denominada apolipoproteína H), como un cofactor plasmático necesario en la reacción de cardiolipina in-vitro en placas de ELISA (52-54). Esta proteína plasmática, de 50 Kd tiene varias funciones anticoagulantes. Los anticuerpos dirigidos contra ella, ahora bien caracterizados, pueden ayudar a diferenciar entre los aCL autoinmunes que la requieren y los aCL "benignos", aloinmunes, que no (55-56). De hecho, la beta2-GPI se comporta a menudo como un factor inhibidor en los ensayos de laboratorio, más que como un cofactor positivo en estos casos. Los anticuerpos anti beta2-GPI son más específicos para trombosis que los aCL convencionales (57-59), y pueden ser, en ocasiones, los únicos positivos en casos de SAF (60-61).
Por lo tanto, pronto se evidenció que la mayoría de autoanticuerpos detectados en ensayos convencionales de aCL y/o AL, reconocen ciertas proteínas plasmáticas ligadas a fosfolípidos y no simplemente fosfolípidos. Otras proteínas aparte de la citada incluyen protrombina, proteína C, proteína S, trombomodulina, anexina V y kininógenos. La mayoría de los pacientes que manifiestan AL contienen de hecho un verdadero "cocktail" de anticuerpos, la mayoría contra la beta2-GPI, así como anticuerpos contra la protrombina y, quizás, contra otras proteínas plasmáticas. La actividad AL en un paciente determinado, es, en la mayoría de casos, debida a los anticuerpos contra la protrombina. Ensayos dirigidos a determinar estos anticuerpos contra proteínas plasmáticas, pueden en el futuro permitir subclasificaciones basadas en el componente proteínico del complejo proteína-fosfolípido, pero por ahora son objeto de investigación y no está desarrollada su aplicabilidad clínica.
Otros anticuerpos antifosfolípidos diferentes de las cardiolipinas (aCL), han sido menos estudiados y están menos caracterizados que éstas. Una de las razones es la frecuente reactividad cruzada entre los aCL con otros fosfolípidos de carga negativa. Así como la cardiolipina se encuentra en el interior de la célula (p.e. en la membrana mitocondrial), otros fosfolípidos forman parte de la membrana celular. Algunos pacientes con manifestaciones clínicas del SAF pueden presentar de forma persistente negatividad de anticuerpos aCL y AL en ensayos convencionales, pero tener anticuerpos dirigidos contra otros fosfolípidos (aniónicos: fosfatidilserina, fosfatidilinositol y, ocasionalmente, fosfolípidos neutros como la fosfatidiletanolamina (62-67). Datos preliminares también sugieren el hecho de que algunos anticuerpos dirigidos contra la fosfatidilserina pueden reaccionar directamente con tejido del sistema nervioso central (SNC) (68) y estar más específicamente relacionados con ictus isquémico (69).
Así pues, los anticuerpos antifosfolípido-proteína (AAF-P), constituyen un grupo heterogéneo de autoanticuerpos con diferentes isotipos, diferentes especificidades, diferentes cofactores proteínicos y diferentes características inmunohistoquímicas. Datos preliminares sugieren que los factores inmunológicos pueden estar implicados no sólo en la trombosis sino también en el mismo desarrollo de la aterosclerosis, mediada con AAF-P. Algunos pacientes con SAF tiene niveles altos de anticuerpos contra LDL, asociados con la progresión de aterosclerosis y riesgo de eventos trombooclusivos (50, 70-71).

Dificultades metodológicas
Una de las mayores dificultades en el área de los AAF-P es la gran variabilidad entre diferentes laboratorios, por lo que se necesitan esfuerzos dirigidos a la estandarización de los ensayos, de forma que éstos puedan ser comparables y permitir un avance en la práctica clínica. La interpretación de los resultados depende de múltiples factores, entre los que se encuentran los tipos de microplacas utilizados, soluciones tamponadores, agentes bloqueantes, substrato animal de la beta2-GPI (bovino, etc.).
Los estudios prospectivos y caso-control ofrecen información diferente pero complementaria sobre la duración de la presencia del anticuerpo y el riesgo de enfermedad vascular. Los estudios caso-control podrían sobrevalorar o infravalorar el riesgo si existiera un aumento o descenso en el título de anticuerpos tras el inicio del fenómeno vascular, pero en ausencia de estos cambios, sería más sensible al nivel real de anticuerpo inmediatamente previo al evento clínico, por ejemplo tras una infección. En un estudio prospectivo o de seguimiento, por el contrario, deben pasar muchos años entre la medición basal del anticuerpo y la presentación del ictus, pudiendo infravalorar la asociación entre el AAF y la enfermedad vascular. Con este método, las asociaciones que puedan encontrarse pueden reflejar un rasgo duradero y persistente, que incluso en estudios prospectivos observacionales no puede inferirse la existencia de una relación causal. Podría ser que estos anticuerpos fueran simplemente marcadores presintomáticos de enfermedad vascular. Estas dificultades metodológicas podrían ser vencidas en estudios de cohortes con medidas de enfermedad presintomática (p.e. engrosamiento media-íntima carotídea), sin embargo tampoco podría excluirse un sesgo debido a factores no cuantificados. Por lo tanto, es importante considerar otros factores no relacionados con la secuencia temporal, tales como la potencia de la asociación, la correlación dosis-respuesta, la consistencia de la asociación en diferentes poblaciones y en estudios con diferentes diseños, así como, finalmente, la plausibilidad biológica.

Resumen
Tras una década de investigaciones en la asociación entre el AAF y el ictus, aun no queda claro si éstos constituyen una enigmática causa de ictus en pacientes jóvenes, juegan un papel en la patogenia de una gran proporción de pacientes con ictus isquémico no seleccionados o ambas cosas a la vez. Basándonos en los datos disponibles, parecería que la enfermedad cerebrovascular asociada con aCL no sería lo mismo que el SAF con manifestaciones cerebrovasculares. Casos recientes que indican que la presencia de anticuerpos dirigidos contra proteínas plasmáticas relacionadas con fosfolípidos son predictores más específicos de fenómenos tromboembólicos y modelos experimentales, enfatizan un papel importante de los AAF-P en la patogenia de la trombosis.
En la actualidad las pruebas de screening recomendadas son los aCL (con placas irradiadas o ultrasensibles) y AL con criterios de 1995 (5). Estas pruebas deberían efectuarse únicamente en el contexto clínico adecuado: fenómenos trombooclusivos recurrentes, en jóvenes o en casos de origen indeterminado, o bien si están acompañados de otras manifestaciones clínicas o serológicas del SAF. Es muy importante repetir la prueba a las 8 semanas para comprobar la persistencia del anticuerpo. Datos basados en pacientes con SAF, sugieren que en aproximadamente un 10-15% de los mismos, los aCL y AL son negativos, a pesar de manifestarse con el cuadro clínico sugestivo. En pacientes con alto índice de sospecha podrían estar indicadas otras pruebas, como la determinación de anticuerpos anti beta2-GPI, anti-protrombina (sin embargo, controvertida, pues no existe una clara correlación entre la presencia de anticuerpos anti-protrombina y eventos trombóticos) o aquellos dirigidos contra fosfolípidos no-cardiolipínicos. Los Ac.anti beta2-GPI u otras proteínas específicas podrían ser utilizados como pruebas confirmatorias en pacientes con aCL positivos, en los que exista el peligro potencial de nuevos episodios trombóticos. Es importante para el clínico el conocer los sistemas empleados en las diferentes pruebas por laboratorios locales o de referencia y sus controles de calidad. Los prometedores inmunoensayos, sin embargo, deben estandarizarse, la variabilidad entre diferentes laboratorios analizada y la utilidad clínica en el ictus isquémico establecida, antes de que pueden ser recomendados para su uso generalizado.

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